Отвечают на вопросы: Аллан Баттерфилд, Брайан Кольб, Тодд Хоровиц.
Феномен химиомозга — химиоиндуцированных когнитивных нарушений при лечении рака — становится все более распространенным, но о его причинах врачам известно мало.
Революционные успехи в лечении рака в последние десятилетия позволили увеличить показатели выживаемости пациентов.
Заболеваемость раком также увеличивается.
Эти тенденции подчеркивают важность борьбы с побочными эффектами при терапии онкологии.
Химиоиндуцированные когнитивные нарушения встречаются у 75% пациентов с опухолями за пределами центральной нервной системы. Эти нарушения преимущественно затрагивают внимание, память, скорость обработки информации и принятие решений.
Продолжительность химиоиндуцированных когнитивных нарушений, также называемых «химиомозг» (chemobrain), варьирует от нескольких месяцев до 10 лет после прекращения лечения. Последние исследования связывают химиомозг с ухудшением качества жизни, профессиональными проблемами и снижением комплаенса пациентов.
Побочные эффекты и низкая выживаемость — вполне ожидаемый результат.
Этиологические механизмы, лежащие в основе данных эффектов, остаются загадкой. Высказывалось предположение, что химиомозг возникает вследствие структурных и функциональных изменений, связанных с периферической токсичностью химиотерапевтических препаратов.
В исследовании Kovalchuk и Kolb (2017) был сделан вывод, что «химиотерапевтические агенты на самом деле более токсичны для здоровых клеток мозга, чем для раковых клеток, для лечения которых они были предназначены».
Кроме того, сам рак связан с когнитивными нарушениями. Отсюда и происходит англоязычный термин «когнитивные нарушения, ассоциированные с раком» (CRCI), который некоторые эксперты используют для обозначения изменений памяти, мышления и поведения во время лечения онкологических заболеваний.
Отсутствие ясности в отношении причин химиомозга, а также сложная многогранная природа рака и методов лечения объясняет отставание в данной области, несмотря на постоянные усилия некоторых исследователей.
Как лечить химиомозг?
Данный вопрос также остается без внятного ответа. Результаты проведенных ранее исследований до сих пор подтверждают эффективность когнитивной тренировки и других вмешательств для облегчения симптомов химиомозга.
Сегодня мы узнаем мнение ведущих экспертов из разных областей медицины:
• Аллан Баттерфилд (Allan Butterfield) — профессор биологической химии Университета Кентукки, вице-президент по исследованиям и директор по изучению окислительно-восстановительного метаболизма в Онкологическом центре Марки.
• Брайан Кольб (Bryan E Kolb) — известный канадский ученый, профессор нейробиологии в Университете Летбриджа в Альберте.
• Тодд Хоровиц (Todd Horowitz) — заведующий отделением фундаментальных поведенческих и психологических наук при Национальном институте рака США.
— Какие именно когнитивные эффекты химиотерапии рака вы можете назвать, и каковы их предполагаемые биологические механизмы?
Доктор Баттерфилд: Когда развивается химиомозг, когнитивные симптомы обычно затрагивают высшие исполнительные функции, преимущественно процессы с участием лобной коры и гиппокампа. Могут вовлекаться и другие области головного мозга, что проявляется в медленной обработке идей, планировании или принятии решений.
Для некоторых больных многозадачность становится затруднительной или невозможной.
Что касается механизмов развития химиомозга, они недостаточно изучены. Мы знаем, что магнитно-резонансная томография (МРТ) обнаруживает очаги изменения белого вещества. Также сообщается о других структурных изменениях в мозге.
Доктор Кольб: Химиоиндуцированные когнитивные нарушения представляют собой широкий спектр когнитивных проблем, начиная с плохой памяти, концентрации внимания, исполнительных функций и многозадачности до общего снижения производительности.
Причиной химиомозга обычно называют химиотерапию, но ответ гораздо сложнее.
Механизм развития этого состояния неизвестен, но одна гипотеза связывает химиомозг с эпигенетическими нарушениями. Другая гипотеза заключается в том, что химиотерапия вызывает воспалительный процесс в центральной нервной системе.
Доктор Хоровиц: Химиотерапия связана с широким спектром когнитивных эффектов. Существуют доказательства того, что другие методы лечения рака, такие как лучевая и гормональная терапия, могут привести к проблемам с памятью и мышлением.
С точки зрения объективных нейропсихологических тестов, нарушения зарегистрированы почти во всех сферах: внимание, исполнительные функции, скорость обработки информации, моторные, речевые функции, визуально-пространственная обработка и память.
Мы также можем посмотреть субъективные сообщения людей, переживших рак: интеллектуальные проблемы и нарушения внимание встречается очень часто. Пациенты сообщают о трудностях с многозадачностью, ощущении «пелены» или «тумана», неспособности концентрировать внимание на книгах или участвовать в беседах, вовлекающих много людей и / или отвлекающих факторов.
Также часто сообщается о проблемах с кратковременной памятью, которые включают неправильное размещение личных вещей, невозможность запоминать имена и номера.
Пациенты, которые пережили рак, рассказывают о трудностях в изучении любой новой информации, неожиданных проблемах в подборе слов и понимании прочитанного.
Одна из важнейших сфер повседнейной жизни, где возникают трудности — вождение автомобиля. Больные затрудняются вспомнить, куда и зачем направляются, становятся невнимательными на дороге, забывают правила дорожного движения.
Механизмы развития химиомозга — сложный вопрос. Был предложен ряд возможных механизмов, но впереди еще много исследований. Сегодня известно, что химиотерапия приводит к дерегуляции цитокинов и развитию хронического воспаления. Указанные механизмы, в свою очередь, повышают риск повреждения ДНК. Некоторые химиотерапевтические агенты могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), приводя к гибели клеток и замедлению деления нейронов мозга.
Некоторые авторы предполагают, что химиотерапия существенно ускоряет процесс старения клеток, укорачивая теломеры и нарушая механизмы восстановления ДНК.
Также известно, что колебания уровня гормонов ведут к когнитивным нарушениям. Химиотерапия может вызвать раннюю менопаузу, и, конечно же, сами гормональные препараты напрямую влияют на уровень гормонов.
— Что ваши недавние исследования добавляют к пониманию химиомозга?
Доктор Баттерфилд: В экспериментах на грызунах наблюдается дефицит когнитивных функций после введения химиотерапевтических агентов, которые не достигают мозга.
Наша лаборатория и коллеги из Университета Кентукки доказали: после введения доксорубицина, который не попадает в мозг, наблюдается значительное увеличение повреждений нейронов свободными радикалами внутри ЦНС.
После обнаруженных окислительных повреждений мозга отмечается снижение функции митохондрий, связанное с модификацией и дисфункцией главного поглотителя свободных радикалов в митохондриях, а также с апоптозом нейронов.
Наше исследование показало, что, когда ген гена фактора некроза опухоли TNF-альфа у грызунов отключается, таких изменений (включая окислительные) не происходит. Удаление этого гена предотвращает и другие проблемы, характерные для химиомозга.
Мы выдвинули гипотезу о том, что системное введение химиотерапевтических агентов, связанных со свободными радикалами, приводит к повышению TNF-альфа. Они пересекают ГЭБ и приводят к увеличению продукции TNF-альфа с массовой гибелью нейронов, опосредованной свободнорадикальными механизмами.
Для уточнения этих механизмов необходимы дополнительные исследования, и это тема гранта NCI, полученного мной и двумя моими коллегами в Университете Кентукки.
Мы также сообщили, что лечение мышей антителами к TNF-альфа уменьшает свободнорадикальное повреждение клеток мозга. Лечение препаратом Mesna, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, предотвращает когнитивную дисфункцию после введения доксорубицина, не влияя на эффективность терапии.
Доктор Кольб: Мы показали, что присутствие имплантированной части опухоли молочной железы у мышей вызывает эпигенетические изменения в головном мозге, и эти изменения отличаются в зависимости от области. Химиотерапия также может индуцировать эпигенетические изменения, несколько отличающиеся от упомянутых.
— Какие выводы по химиомозгу при лечении рака вы можете сделать? Какие практические рекомендации врачам и пациентам вы хотели бы дать?
Доктор Баттерфилд: В настоящее время в Соединенных Штатах насчитывается около 15 миллионов человек, переживших рак, и ожидается, что это число достигнет 18 миллионов человек в ближайшем будущем. Большинству из этих выживших пришлось лечиться химиотерапией как одним из основных методов лечения. Приблизительная доля пациентов, которые страдают явлениями химиомозга, составляет около 30%, хотя есть гораздо более высокие показатели. Это означает, что из нынешних 15 миллионов американцев, переживших рак, по крайней мере, 5 миллионов сообщат о некотором уровне когнитивной дисфункции.
Огромная цифра, которая конкурирует с некоторыми из ведущих возрастных нейродегенеративных расстройств в этой стране.
Недавние исследования на моделях грызунов дают новое понимание потенциальных молекулярных механизмов и терапевтических целей для контроля и, как мы надеемся, предотвращения симптомов химиомозга. Гораздо больше исследований необходимо для полного выяснения причин химиомозга, однако мы очень воодушевлены достигнутыми на сегодняшний день результатами.
Доктор Кольб: Вполне вероятно, что изменения в когнитивной сфере, о которых пациенты часто сообщают до постановки диагноза рак, следует всерьез воспринимать как потенциальный симптом онкологического заболевания. Ранний симптом.
Очень часто такие жалобы принимаются как свидетельство депрессии, но это не единственный возможный вариант. Это повод провериться на рак.
Доктор Хоровиц: Первая вещь, которую должны знать практикующие врачи: химиомозг (химиоиндуцированные когнитивные нарушения, «химиофог» — называйте как угодно) является вполне реальным явлением, с которым придется считаться. Несмотря на некоторый скепсис в медицинском сообществе, есть множество фактических данных отчетов пациентов, нейропсихологических тестов, структурных и функциональных изображений мозга. Все они демонстрируют сложные и труднообъяснимые изменения, которые могут длиться месяцы или годы после химиотерапии.
Химиомозг развивается не у всех больных. Некоторые считают, что их проблемы рассеиваются после завершения терапии, другие живут с ними до конца дней. Около трети пациентов перестанут испытывать явления химиомозга спутся 6 месяцев после завершения терапии опухолей, некоторые будут страдать годами.
Согласно нашим нынешним представлениям, пожилые пациенты с более низким «когнитивным резервом» более подвержены риску химиоиндуцированных когнитивных нарушений. Слабость, депрессия и тревожное расстройство могут усугубить ситуацию.
Пациенты должны быть готовы к этому, как и к любому другому эффекту лечения рака.
Я слышал от нескольких больных, что их врачи игнорировали и отрицали когнитивные трудности, с которыми те сталкивались. Один сказал, что его онколог просто назвал его «сумасшедшим». Стоит ли объяснять, насколько вреден этот подход?
Если пациенты знают чего ожидать и чувствуют, что их онколог поддерживает их, они будут лучше справляться с ситуацией, и с большей вероятностью будут придерживаться терапии.
Что касается методов лечения химиомозга, у нас пока не так много вариантов.
В последние годы с ограниченным успехом были испытаны несколько медикаментозных методов, но на данный момент лучшим вариантом остается нефармакологическое лечение, особенно так называемые программы когнитивной тренировки.
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик