Сегодня персонализированная терапия рака таргетными препаратами находится в центре внимания медицинского сообщества.
В последние годы удалось раскрыть тайны генов в ДНК клетки и их специфических белков.
Достигнуты успехи в понимании генетических мутаций опухолей и того, как рак уклоняется от иммунной системы.
Эта статья предоставляет базовое и упрощенное понимание доступных в России и за рубежом молекулярно-таргетных агентов и препаратов для таргетной иммунотерапии.
-
Основы таргетной терапии рака
Молекулярно-таргетная терапия: основные группы препаратов
Мишени, показания и побочные эффекты таргетных препаратов
Иммунная таргетная терапия: механизмы и группы препаратов
Показания и побочные эффекты препаратов для иммунотерапии
Основы таргетной терапии рака
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рак по-прежнему является приоритетной глобальной проблемой общественного здравоохранения.
В 2012 году в мире зарегистрировано 14,1 миллиона новых случаев и 8,2 миллиона смертей, связанных с онкологическими заболеваниями (2,9 миллиона в развивающихся странах и 5,3 миллиона — в экономически развитых).
По прогнозам, к 2030 году эта цифра увеличится на 70%, до 21,7 миллиона новых случаев и 13 миллионов случаев смерти от рака. Среди основных причин эпидемиологи называют рост численности и старение населения, а также принятие западного образа жизни.
Как правило, рождение клетки равносильно гибели клетки, и этот принцип строго контролируется механизмами, заложенными во все многоклеточные организмы.
«Рак» относится ко множеству типов злокачественных новообразований с рядом общих характеристик: аномальные клетки, неконтролируемое деление клеток и их способность избегать запрограммированной гибели (апоптоза).
Ученые продолжают расшифровывать сложные механизмы онкогенеза и прогрессирования рака, а фармацевтические компании ищут целенаправленные, точные лекарства для лечения каждого типа рака на основе специфических мутаций и аномалий клеток.
Ханахан и Вайнберг идентифицируют десять признаков рака, которые определяют наше понимание целей молекулярно-таргетной терапии злокачественных новообразований.
Ниже приведены десять характеристик рака в контексте таргетной терапии:
1. Сигнал устойчивой пролиферации, благодаря которому клетка может делиться, независимо от потребностей организма: ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) блокируют этот механизм.
2. Уклонение от супрессоров роста, которые в норме отключают деление клеток и вызывают апоптоз: ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK).
3. Предотвращение разрушения аномальных клеток иммунной системой хозяина: ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1.
4. Включение репликационного бессмертия клетки: препараты пока изучаются.
5. Стимулирующее опухоль воспаление, которое способствует развитию ряда отличительных черт рака: селективные противовоспалительные препараты.
6. Активация клеточной инвазии и метастазирования: ингибиторы фактора роста гепатоцитов или его рецепторной киназы cMet.
7. Индукция неоангиогенеза для питания растущей опухоли: ингибиторы передачи сигналов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
8. Нестабильность генома раковой клетки, которая ускоряет приобретение новых отличительных признаков: ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP).
9. Сопротивление гибели клеток: ингибиторы антиапоптотических белков BCL-2.
10. Дерегуляция энергетического обеспечения, позволяющая активно утилизировать глюкозу в качестве топлива: ингибитор изодегидрогеназы (IDH2) эназидениб.
По мере роста нашей осведомленности о процессах злокачественной трансформации клеток становится очевидным, что «рак» охватывает целый комплекс изменений в передаче сигналов клетки, метаболизме, способности избегать апоптоза, распространяться или же метастазировать в отдаленные участки тела.
Для развития болезни клетки рака должны вырваться из-под иммунного надзора, избежать обнаружения иммунной системой хозяина. Все эти уникальные особенности рака, которые отражены в молекулярно-генетическом профиле клеток, стали основой создания современной таргетной терапии, в том числе иммунных препаратов.
Молекулярно-таргетная терапия: основные группы препаратов
В естественных условиях клетки очень «осторожны» в вопросах деления — оно необходимо только для восполнения потребностей организма. Благодаря природному контролю рождение клетки равнозначно гибели клетки, иначе тонкий баланс будет нарушен.
Когда вы моете руки, то удаляете множество ороговевших клеток эпидермиса, которые необходимо заменить лежащими в основе клетками кожи. Это и происходит благодаря контролируемого процессу деления последних.
Когда клетка должна воспроизвести себе подобную на замену других утраченных клеток, молекулярный фактор роста или же гормон связывается с соответствующим рецептором на клеточной мембране. Он запустит сигнальный каскад, приводящий к делению.
Двумя ключевыми группами генов, которые регулируют деление, служат протоонкогены (включающие деление) и гены-супрессоры опухолей (выключающие деление клеток).
Связывание лиганда (фактора роста либо гормона) с рецептором клетки инициирует сигнал, который проходит через мембрану в цитоплазму клетки и распространяется от белка к белку, достигая ядра и сообщая клеточной ДНК «приказ» о начале деления.
Это называется клеточным сигналингом. Ученые обнаружили множество интересных противораковых мишеней в аномальных клеточных сигнальных белках и рецепторах.
Данные мишени и стали основой для молекулярно-таргетной терапии рака.
Чтобы понять суть инновационного лечения, нужно понять его мишени. Белки, участвующие в процессах роста и деления клетки, обычно являются протеинкиназами. При раке рецепторы клеточной мембраны (рецепторная тирозинкиназа) — которая часто является протоонкогеном — мутирует и выходит из-под контроля.
Сигнальный путь в клетке представляет собой серию протеинкиназ (ферментов, которые добавляют фосфатную группу), передающих сигналы изнутри клеточной мембраны через цитоплазму в ядро клетки или вниз по цепочке.
Оказавшись в ядре клетки, сигнал транскрибируется (копируется) для создания белка, и клетке предписывается выполнять соответствующие «приказы». Например, игнорировать сигналы смерти и выживать, мигрировать и метастазировать, выращивать новые кровеносные сосуды и делиться, делиться и еще раз делиться.
При раке один либо несколько белков в этой «строительной бригаде» мутируют, что приводит к бесконечной устойчивой передаче сигналов роста, деления и выживания.
Кроме того, появляются другие сигналы, ведущие к новым признакам рака.
В частности, непрерывно отправляются сигналы EGFR или VEGF (VEGFR), и клетка начинает расти и размножаться независимо от потребностей остального организма.
Неслучайно двумя первыми и важнейшими таргетными препаратами в свое время стали ингибитор EGFR цетуксимаб и ингибитор ангиогенеза (VEGF) бевацизумаб.
Ингибиторы сигнального пути MAPK-RAS-RAF
Одним из главных путей передачи сигналов, который часто подвергается мутациям, является путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), в каскаде которого находятся известные белки-мишени Ras, Raf, MEK и ERK.
RAS действует как переключатель передачи сигналов, принимая сообщение из клеточной мембраны к следующей протеинкиназе RAS, которая затем отправляет ее к MEK, а далее ERK. Последняя мишень в ядре клетки заставляет гены ДНК включать клеточный цикл для деления, вырабатывать специфические белки, помогать клетке выживать, двигаться (мигрировать) и проникать в близлежащие здоровые ткани.
При раке RAS может постоянно находиться в включенном состоянии.
RAF, следующая протеинкиназа в каскаде, активирует B-RAF и его ген BRAF, который мутирует у некоторых пациентов с меланомой (мутация BRAF V600E).
Эти молекулярные инструкции, посылаемые ядру клетки, контролируют пролиферацию, выживание, миграцию и ангиогенез — важнейшие функции для раковой клетки.
Ингибиторы сигнального пути PI3K-Akt-mTOR
Другим сигнальным путем является путь PI3K-Akt-mTOR, который также помогает регулировать рост клеток и их деление, движение, смерть и выживание.
Данный путь часто оказывается нарушен при таких онкологических заболеваниях, как рак молочной железы, рак легких и рак предстательной железы. Каждый из этапов сигналинга является привлекательной мишенью противораковой терапии.
PI3K активирует AKT, который затем воздействует на mTOR (мишень рапамицина млекопитающих). mTOR является важной протеинкиназой, которая часто мутирует.
Ученые рассматривают mTOR как «диспетчерскую клетки», которая собирает сигналы от нескольких сигнальных путей, регулирующих поступление питательных веществ, факторы роста, гормоны и стресс (например, гипоксия или повреждение ДНК).
Кроме того, мутациям при раке подвергаются B-клеточные рецепторы BCR-ABL (хронический миелолейкоз) и ALK (некоторые типы немелкоклеточного рака легкого).
Ингибиторы VEGF / VEGFR
Ключевым фактором роста клеток является VEGF, а его рецепторами на мембране эндотелиальных клеток служат VEGFR (которые бывают нескольких подтипов).
Доказано, что солидные опухоли не могут вырастать диаметров более 2 миллиметров без новых кровеносных сосудов для доставки кислорода и удаления клеточных метаболитов.
Раковые клетки имеют густую сеть хаотичных, аномальных по структуре кровеносных сосудов — некоторые могут быть извилистыми, а другие заканчиваются тупиком.
Считается, что ингибиторы VEGF / VEGFR, которые блокируют фактор роста снаружи и протеинкиназу внутри эндотелиальной клетки, не только блокируют способность опухолей строить новые кровеносные сосуды, но и нормализуют состояние существующих кровеносных сосудов раковой опухоли.
Следовательно, они могут повышать эффективность других препаратов.
Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK4/6
В норме цикл клеточного деления (клеточный цикл) останавливается в точке ограничения, если клетка не имеет достаточного питания для выработки белков с целью репликации ДНК. То же самое происходит при возникновении критических аномалий в клетке.
Контроль клеточного цикла обеспечивается «полицейским геном» под названием ген рабдобластомы (Rb), который кодирует соответствующий «полицейский белок» pRb.
Если pRb становится фосфорилированным (получает дополнительную фосфатную группу), клеточный цикл продолжается. Если он не фосфорилирован, цикл останавливается и клетка подвергается запрограммированной гибели — апоптозу.
Как правило, в раковых клетках точки ограничения не работают, в результате чего клеточный цикл продолжается независимо от наличия мутаций. В нормальных клетках полицейский ген останавливает размножение таких клеток и уничтожает их на ранней стадии.
Циклин-зависимые киназы (CDK) связываются с циклином, а затем комплекс подталкивает pRb к фосфорилированию, перемещая клетку сначала через точку ограничения, а затем через каждую фазу цикла с различным комплексом CDK / циклин для каждой фазы.
Как только комплекс CDK / циклин использован, он должен разрушиться, поэтому клетка не способна продолжать цикл. В раковых клетках ген одного либо нескольких CDK может быть мутантным, поэтому клетка не прекращает цикл и продолжает делиться.
Кроме того, мутации могут возникать в полицейском гене Rb, из-за чего точки ограничения становятся неэффективными, и злокачественные клетки проходят свой цикл снова и снова.
Механизм клеточного цикла является превосходной мишенью для таргетных препаратов, поскольку он отвечает за непрерывное и неограниченное деление клеток.
В настоящее время для лечения рака применяются три ингибитора CDK.
Например, абемациклиб (Verzenio) подавляет CDK 4 и CDK 6, которые активируются при связывании с циклином D, гиперэкспрессируемым в ряде клеток рака молочной железы.
Ингибирование комплекса CDK / циклин блокирует фосфорилирование pRb, благодаря чему клетки рака молочной железы прекращают делиться, стареют и подвергаются апоптозу.
Ингибиторы PARP
Как только клетка проходит клеточный цикл, ее ДНК проверяется на наличие ошибок. Специальные гены репарации ДНК помогают синтезировать белки для восстановления повреждений, чтобы не допустить продолжения рода аномальных клеток.
Если повреждение не может быть восстановлено, клетка должна подвергаться апоптозу по указанию белка p53, созданного геном TP53. В более чем 50% случаев рака TP53 мутирует, поэтому раковые клетки избегают апоптоза и обретают репликативное бессмертие (продолжают делиться, даже если ДНК имеет дефекты).
Для восстановления поврежденной ДНК клетки используют два естественных механизма, один из которых контролируется генами репарации ДНК BRCA-1 или BRCA-2.
В некоторых случаях рака молочной железы и других злокачественных опухолей гены BRCA-1 и / или BRCA-2 мутантные, поэтому клетка не может использовать этот путь.
Препараты из группы ингибиторов PARP блокируют оставшийся у рака механизм восстановления ДНК, вызывая гибель клетки (синтетическая летальность).
В настоящее время в онкологии используются три ингибитора PARP, которые будут подробнее описаны в следующем разделе нашей статьи.
Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) — это организованное, систематическое разрушение аномальных или нежелательных клеток. Апоптоз является физиологическим процессом, заложенным в каждой клетке человеческого организма.
Подвергается ли клетка апоптозу, зависит от соотношения проапоптотических (толкающих клетку к гибели) и антиапоптотических белков (предотвращающих апоптоз). Раковые клетки стремятся к бессмертию, поэтому приобретают механизмы защиты от апоптоза.
Один из способов сделать это состоит в том, чтобы захватить больше антиапоптотических белков наподобие Bcl-2, и заставить весы природы склонялись в пользу выживания клетки.
На указанный механизм действует инновационный таргетный препарат венетоклакс (Venclyxto), который подавляет Bcl-2 и восстанавливает апоптоз.
Ингибиторы рецепторной протеинкиназы (снаружи клетки) представляют собой крупные молекулы, поэтому требуются моноклональные антитела для доставки к мишени. Попав в организм, лекарство блокирует передачу сигнала от аномального рецептора снаружи клетки.
Напротив, пероральные ингибиторы протеинкиназы представляют собой вещества, которые можно принимать в таблетках. Они блокируют сигнальные молекулы сразу после попадания в мембрану и предотвращают их отправку к клеточному ядру.
Гены-супрессоры опухолей, такие, как ген TP53, часто мутируют и перестают мешать бесконтрольному делению клеток. Поэтому ген TP53 называют «хранителем генома».
Мутация гена TP53 является привлекательной мишенью для лечения рака, однако ни одна лекарственная или генная терапия пока не доказала свою эффективность в исследованиях.
Ингибиторы протеасом
Протеасомы необходимы для рециркуляции (обмена) белков в клетке. Они также являются перспективной мишенью при лечении некоторых злокачественных новообразований, в том числе миеломной болезни.
Протеасомы участвуют в регуляции клеточного цикла (деления) и запрограммированной гибели клеток (апоптоз) посредством удаления недавно использованных белков, чтобы они не могли больше участвовать в цикле деления или апоптическом аппарате.
Если белок, скажем, комплекс CDK-циклин не подвергается рециркуляции в течение длительного времени, он будет продолжать клеточный цикл — даже если организм не нуждается в дополнительных клетках.
Следовательно, некоторые белки необходимо утилизировать сразу после использования.
Протеасомы можно рассматривать как огромный завод по переработке белка в цитоплазме. Белки, которые больше не нужны или повреждены, доставляются в протеасому ферментом убиквитин, а затем откладываются в протеасоме, где белок расщепляется на пептиды и аминокислоты — простые составляющие. Эти элементарные строительные блоки можно переработать и использовать для синтеза других белков.
Раковые клетки наиболее чувствительны к блокаде протеасомы. Возможно, потому, что они используют ее для постоянного деления клеток и предотвращения апоптоза, а ингибирование протеасом вызывает мгновенную остановку этого процесса и гибель опухоли.
Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)
Все процессы, обсуждаемые до сих пор, происходили на уровне раковой клетки и обычно включали генетические изменения или аномалии в ДНК.
Эпигенетика относится к наследственным изменениям в наших генах, которые не связаны с реальным ошибками в ДНК. Скорее, происходит изменение экспрессии генов, независимо от того, необходим ген в настоящий момент или нет.
В частности, рак может заставить «замолчать» некоторые из генов-супрессоров опухоли путем вмешательства в метилирование ДНК и модификацию гистонов.
Таргетная терапия способна ограничить метилирование, чтобы активировать ген-супрессор опухоли. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) могут ослабить плотно намотанную ДНК, так что гены-супрессоры опухоли начинают интенсивно работать.
Ингибиторы протеинкиназы блокируют аномальные белки и прерывают поток сигналов, приказывающих клетке делиться, выживать или мигрировать.
Как разобраться в названиях таргетных препаратов?
Пациенты пугаются сложных и труднопроизносимых наименования вроде кабозантиниб, вемурафениб, бевацизумаб или вообще ибритумомаб тиуксетан.
Кажется, за этими словам нет никакой системы, но их окончание — это ключ к номенклатуре:
• Ингибиторы протеинкиназ оканчиваются на -иниб (-inib)
• Ингибиторы протеасом обычно оканчиваются на -зомиб (-zomib)
• Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK оканчиваются на -циклиб (-ciclib)
• Ингибиторы PARP обычно оканчиваются на -париб (-parib)
• Ингибиторы BRAF оканчиваются на -фениб (-fenib)
• Ингибиторы PI3K — на -лизиб (-lisib).
Моноклональные антитела обсуждаются ниже, вместе с препаратами для иммунотерапии.
Мишени, показания и побочные эффекты таргетных препаратов
Новые молекулярные мишени и молекулярно-таргетные агенты продолжают появляться, но с расширением арсенала и показаний накапливается больше сведений о побочных эффектах.
У каждой группы есть общие лекарственные взаимодействия и побочные эффекты, которые необходимо знать как медперсоналу, так и пациентам, длительно получающих лечение.
Показания и побочные эффекты ингибиторов ALK
Общие побочные эффекты этой группы таргетных препаратов:
• Гастроинтестинальная токсичность
• Эмбриофетальная токсичность (ЭФТ)
• Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)
• Удлинение интервала QT и брадикардия
• Гепатотоксичность.
Ингибиторы ALK взаимодействуют с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием ферментной системы CYP3A4.
Алектиниб (Alecensa)
Рецепторные тирозинкиназы ALK, RET и нисходящие элементы, STAT3 и AKT; назначается при прогрессирующем ALK-положительном метастатическом немелкоклеточном раке легкого или в случаях, когда пациент не переносит кризотиниб.
Бригатиниб (Alunbrig)
Рецепторные тирозинкиназы ALK, ROS1, IGF-1R, FLT-3, делеция EGFR или точечные мутации, а также гибридные белки EMLA4-ALK и NPM-ALK.
Церитиниб (Zykadia)
Рецепторные тирозинкиназы ALK, IGF-1R, InsR, ROS1; ALK-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого.
Кризотиниб (Xalkori)
ALK, ROS-1; ALK и ROS-1-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого.
Показания и побочные эффекты ингибиторов ангиогенеза
Препараты этой группы оказывают следующие общие эффекты:
• Протеинурия
• Кровотечения
• Тромботические явления
• Ухудшение заживления ран
• Эмбриофетальная токсичность
• Повышение артериального давления
• Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
• Ладонно-подошвенный синдром
• Перфорации / свищи ЖКТ.
Акситиниб (Inlyta)
Рецепторы VEGF на эндотелиальных клетках сосудов; лечение почечно-клеточного рака на поздних стадиях.
Кабозантиниб (Cabometyx)
VEGF 1, 2, 3; MET, RET, ROS1 и другие РТК; лечение почечно-клеточного рака или печеночно-клеточного рака печени на поздних стадиях развития.
Кабозантиниб (Cometriq)
MET, HGF; VEGFR 1, 2, 3; RET, KIT, FLT-3 и другие: лечение прогрессирующего метастатического медуллярного рака щитовидной железы.
Леватиниб (Lenvima)
VEGFR 1, 2, 3; местно-рецидивирующий или метастатический прогрессирующий RAI-резистентный дифференцированный рак щитовидной железы; почечно-клеточный рак на поздних стадиях развития.
Пазопаниб (Votrient)
VEGFR 1, 2, 3; PDGF-R, FGFR; лечение почечно-клеточного рака и саркомы мягких тканей у взрослых пациентов на поздних стадиях.
Регорафениб (Stivarga)
VEGFR 2, 3; PDGF-R, RET, KIT, RAF; метастатический колоректальный рак, местно-распространенные неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли, печеночно-клеточный рак после предварительного лечения сорафенибом.
Сорафениб (Nexavar)
VEGFR 2, PDGF, RAF; неоперабельный печеночно-клеточный рак; почечно-клеточный рак; местно-рецидивирующий или метастатический прогрессирующий дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.
Сунитиниб (Sutent)
PDGF-R, VEGFR 1, 2, 3; KIT, FLT-3, RET; лечение гастроинтестинальных стромальных опухолей после их прогрессирования или развития устойчивости к иматиниба мезилату, почечно-клеточный рак, прогрессирующие дифференцированные примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNET).
Вандетаниб (Caprelsa)
VEGFR 2, EGFR 1; симптоматический прогрессирующий медуллярный рак щитовидной железы у пациентов с метастатическим или местно-распространенным неоперабельным заболеванием.
Зив-афлиберцепт (Zaltrap)
VEGF; (рекомбинантный белок, который выступает приманкой фактора роста сосудов); лечение метастатического колоректального рака с режимом химиотерапии FOLFIRI.
Показания и побочные эффекты ингибиторов Bcl-2
Препараты этой группы восстанавливают баланс клеточных белков, способствуя апоптотической гибели раковых клеток.
Общими побочными эффектами ингибиторов Bcl-2 считаются нейтропения, эмбриофетальная токсичность, а также синдром лизиса опухоли в результате массового разрушения большого количества клеток рака и проникновения их продуктов в кровь.
Для группы характерны многочисленные лекарственные взаимодействия.
Венетоклакс (Venclexta)
Bcl-2; лечение хронического лимфолейкоза с делеционной мутацией 17р.
Бозутиниб (Bosulif)
BCR-ABL киназа, наиболее устойчивые формы; назначается для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим Ph-положительным хроническим миелолейкозом.
Дазатиниб (Sprycel)
BCR-ABL киназа или другие киназы, в том числе SRC. Назначается для лечения Ph-положительного хронического лимфолейкоза у взрослых и детей, резистентного Ph-положительного острого лимфолейкоза.
Иматиниба мезилат (Gleevec)
BCR-ABL киназа; лечение Ph-положительного хронического миелолейкоза у взрослых и детей, недавно диагностированного Ph-положительного острого лимфолейкоза у детей и определенных миелодиспластических синдромов у взрослых.
Нилотиниб (Tasigna)
BCR-ABL киназа; недавно диагностированный Ph+ хронический миелолейкоз у взрослых пациентов с хронической фазе.
Понатиниб (Iclusig)
BCR-ABL киназа. Назначается для лечения хронического миелолейкоза у пациентов, которым не показаны другие ингибиторы тирозинкиназы, а также пациентов с T3151-положительным хроническим миелолейкозом или Ph-положительным ОЛЛ.
Ингибиторы BRAF и MEK
Общие побочные эффекты группы:
• Новые первичные злокачественные опухоли
• Нарушения свертываемости и кровотечения
• Нарушения зрения
• Гастроинтестинальная токсичность
• Гипертония
• ЭФТ.
Таргетные препараты из BRAF и MEK-ингибиторов взаимодействуют с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4.
Кобиметиниб (Cotellic)
MEK-ингибитор, действующий на мутантный BRAF, обратимый ингибитор MAPK / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1 (MEK1, MEK2). Показан при неоперабельной и метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E или V600K в сочетании с вемурафенибом.
Дабрафениб (Tafinlar)
BRAF-ингибитор, воздействующий на мутантный BRAF. Показан при неоперабельной или метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E, а также при метастатическом НМРЛ с аналогичной мутацией BRAF V600E.
Траметиниб (Mekinist)
MEK-ингибитор, действующий на путь MEK. Лечение неоперабельной метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K в сочетании с дабрафенибом; назначается при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с мутацией BRAF V600E.
Вемурафениб (Zelboraf)
BRAF-ингибитор, избирательно нацеленный на мутантный BRAF. Меланома с мутацией BRAF V600E, болезнь Эрдгейма-Честера с мутацией BRAF V600.
Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK)
Общие побочные эффекты группы:
• Выраженные цитопении (инфекции, кровотечения)
• Повышение артериального давления
• Новые первичные злокачественные опухоли
• Синдром лизиса опухоли
• ЭФТ.
Акалабрутиниб (Calquence)
Мишень: тирозинкиназа Брутона (сигнальная молекула В-клеточного антигенного рецептора). Назначается при лечении мантийноклеточной лимфомы.
Ибрутиниб (Imbruvica)
Тирозинкиназа Брутона. Лечение мантийноклеточной лимфомы, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза с мутационной деплецией 17p, лимфомы маргинальной зоны, а также при хронической реакции «трансплантат против хозяина».
Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK)
Общие побочные эффекты таргетных препаратов этой группы:
• Нейтропения
• Эмбриофетальная токсичность
• Гастроинтестинальная токсичность.
Препараты группы CDK-ингибиторов могут взаимодействовать с лекарственными средствами, которые подвергаются метаболизму с участием CYP3A4.
Абемациклиб (Verzenio)
Мишени: CDK 4, 6 (которые позволяют клеткам проходить через фазы G1 и S клеточного цикла). Препарат назначается вместе с фулвестрантом или в качестве монотерапии у женщин с HR+, HER2- прогрессирующим и метастатическим раком молочной железы, после химиотерапии или эндокринной терапии.
Палбоциклиб (Ibrance)
CDK 4, 6; назначается женщинам в постменопаузе с ER+, HER2- прогрессирующим раком молочной железы, в комбинации с летрозолом или фулвестрантом.
Рибоциклиб (Kisqali)
Циклин-зависимые киназы (CDK) 4, 6; назначается женщинам в постменопаузе с ER+, HER2- раком молочной железы на поздней стадии в сочетании с ингибитором ароматазы.
Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста
Общими побочными эффектами группы являются:
• Кожная сыпь
• Диарея
• ИЗЛ
• ЭФТ.
Характерно взаимодействие с лекарственными препаратами, которые подвергаются метаболизму с участием ферментной системы CYP3A4.
Афатиниб (Gilotrif)
EGFR с делециями экзона 19 или заменой экзона 21 (L858R); лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого с соответствующими клеточными мутациями.
Эрлотиниб (Tarceva)
EGFR с делециями экзона 19 и заменой экзона 21 (L858R). EGFR1-положительный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с перечисленными генетическими мутациями; EGFR1-положительный местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы в сочетании с гемцитабином.
Гефитиниб (Iressa)
EGFR с делециями экзона 19 и заменой экзона 21 (L858R). Метастатический немелкоклеточный рак легкого, имеющий соответствующие мутации EGFR.
Лапатиниб (Tykerb)
EGFR1, EGFR2 (HER-2); прогрессирующий или метастатический рак молочной железы HER2+ в сочетании с капецитабином или летрозолом.
Нератиниб (Nerlynx)
HER-2. Назначается в рамках расширенной адъювантной терапии на ранней стадии рака молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 после терапии на основе трастузумаба.
Осимертиниб (Tagrisso)
EGFR1 с мутацией T790M. Метастатический НМРЛ, имеющий мутацию EGFR T790M.
Ингибиторы киназы FLT3
Общие побочные эффекты данной группы:
• Эмбриофетальная токсичность
• Тошнота и рвота
• Диарея.
Мидостаурин (Rydapt)
FLT3, KIT, PDGFRα / β, VEGFR2, члены семейства PKC серин / треонинкиназы.
Назначается для лечения недавно диагностированного острого миелолейкоза с мутацией FLT3, в комбинациях со стандартной химиотерапией. Показания включают агрессивный системный мастоцитоз и острый тучноклеточный лейкоз.
Ингибиторы сингального пути Hedgehog
Для этих таргетных препаратов характерны такие побочные эффекты:
• Выраженная эмбриофетальная токсичность: рекомендуется тест на беременность, эффективная контрацепция и отказ от донорства крови и спермы
• Гастроинтестинальная токсичность
• Повышение креатинкиназы
• Мышечные спазмы.
Сонидегиб (Odomzo)
Мишенью препарата является SMO, белок трансмембранной сигнальной трансдукции. Назначают взрослым пациентам с местно-распространенным базально-клеточным раком, рецидивирующим после операции, облучения или у неоперабельных пациентов.
Висмодегиб (Erivedge)
Мишень SMO; лечение местно-распространенного или метастатического базально-клеточного рака у взрослых пациентов.
Ингибиторы HDAC
Характерные эффекты для группы:
• Цитопения (инфекции и кровотечения)
• Выраженная гепатотоксичность
• Синдром лизиса опухоли
• Гастроинтестинальная токсичность
• Многочисленные лекарственные взаимодействия
• Эмбриофетальная токсичность.
Белиностат (Beleodaq)
Препарат подавляет HDAC (фермент, который предотвращает разматывание цепи ДНК, чтобы можно было транскрибировать гены), поэтому ингибирование приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Среди показаний рецидивирующая и рефрактерная периферическая Т-клеточная лимфома.
Панобиностат (Farydak)
HDAC; множественная миелома в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
Ромидепсин (Isodax)
HDAC; лечение кожной и периферической Т-клеточной лимфомы.
Вориностат (Zolinza)
HDAC; лечение кожной Т-клеточной лимфомы.
Ингибиторы IDH2
Характерные побочные эффекты:
• Эмбриофетальная токсичность
• Возможный дифференцировочный синдром.
Эназидениб (Idhifa)
Мишенью является мутантный IDH2. Применяется для лечения острого миелолейкоза, рефрактерного или рецидивирующего, с соответствующей клеточной мутацией.
Ингибиторы mTOR
Для ингибиторов mTOR характерны:
• Пневмонит
• Гастроинтестинальная токсичность
• Эмбриофетальная токсиность
• Почечная недостаточность
• Нарушение заживления ран
• Гипергликемия.
При лечении препаратами данной группы противопоказана вакцинация живыми вакцинами или контакт с людьми, которые получают такие вакцины. Характерно взаимодействие с теми препаратами, которые метаболизируются ферментной системой CYP3A4.
Эверолимус (Afinitor)
Мишень mTOR; постменопаузальный запущенный ER+ HER2- рак молочной железы; почечно-клеточный рак на поздних стадиях; прогрессирующая неоперабельная примитивная нейроэндокринная опухоль у взрослых пациентов; почечная ангиомиолипома у взрослых.
Темсиролимус (Torisel)
mTOR; почечно-клеточный рак на поздних стадиях.
Ингибиторы PARP
Характерные побочные эффекты группы:
• Трансформация МДС / ОМЛ
• Эмбриофетальная токсичность.
Олапариб (Lynparza)
PARP-1, 2, 3; рецидивирующий или распространенный рак яичников (фактический или подозреваемый) с соответствующей мутацией BRCA.
Нирапариб (Zejula)
Поддерживающее лечение взрослых с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины, после химиотерапии на основе платины.
Рукапариб (Rubraca)
PARP-1, 2, 3; злокачественные опухоли яичников с мутацией BRCA на поздней стадии заболевания, после двух или более перенесенных курсов химиотерапии.
Ингибиторы PI3K
Характерные побочные эффекты:
• Нейтропения
• Тяжелые кожные реакции
• Эмбриофетальная токсичность.
Копанлисиб (Aliqopa)
PI3K посылает молекулярные сигналы B-лимфоцитам, сообщая, где искать и прикрепляться к лимфатическим узлам и строме костного мозга. Препарат подавляет PI3K. Назначается при лечении фолликулярной лимфомы после двух предыдущих курсов терапии.
Иделалисиб (Zydelig)
Мишень препарата PI3K; среди показаний рецидив хронического лимфолейкоза в сочетании с ритуксимабом; рецидив фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы; рецидивирующая мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.
Селективные ингибиторы протеасом
Общие побочные эффекты:
• Синдром лизиса опухоли
• Гепатотоксичность
• Тромбоцитопения
• ЭФТ.
Бортезомиб (Velcade)
26S протеасома; лечение множественной миеломы и мантийноклеточной лимфомы.
Карфилзомиб (Kyprolis)
20S протеасома; рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома в комбинации с дексаметазоном и / или леналидомидом, либо в качестве монотерапии.
Иксазомиб (Ninlaro)
Протеасома 20S (бета-5-субъединица); множественная миелома, у пациентов, ранее получавших терапию с использованием леналидомида и дексаметазона.
Иммунная таргетная терапия: механизмы и группы препаратов
Отличительной чертой рака является способность раковых клеток избежать контроля и идентификации иммунной системой как ненормальной или чужеродной.
Между тем, иммунная система очень эффективна в обнаружении чужеродных агентов. Для этого существует два типа иммунитета — врожденный и адаптивный (приобретенный).
Каждый человек появляется на свет с уже действующим врожденным иммунитетом, и организм реагирует на микробные атаки армией нейтрофилов, макрофагов, натуральных лимфоцитов-киллеров (NK-клетки, которые могут убивать вирусы и другие вторгающиеся микроорганизмы) и других клеток. При этом распознавания антигена не происходит. Иммунный ответ развивается немедленно, а иммунологической памяти нет.
Второй тип, адаптивный или приобретенный иммунитет, требует больше времени для выработки ответа и предполагает распознавание специфического вещества — антигена.
Это реакция с участием лимфоцитов. Удивительно, но иммунная система способна распознавать и запоминать миллионы различных антигенов.
Антиген — это любое вещество, которое может вызвать иммунный ответ.
Иммунный ответ включает В-лимфоциты, которые вырабатывают антитела и отвечают за гуморальный ответ, и Т-лимфоциты, осуществляющие клеточно-опосредованную реакцию для уничтожения аномальных клеток, несущих антигены.
При адаптивном иммунном ответе организм сначала сравнивает антигены вторгающегося микроорганизма или аномальной клетки с HLA (человеческим лейкоцитарным антигеном), который идентифицирует клетки как «родные».
Если инвазивная клетка не идентифицирована «родная», B-лимфоциты инициируют антитело-зависимую цитотоксическую реакцию, а T-лимфоциты уничтожают любые антигенсодержащие клетки.
Рассмотрим B-клеточный ответ (антитела), называемый гуморальным ответом.
B-клетки созревают в костном мозге и вырабатывают множество В-клеточных рецепторов, по одному на каждый антиген, с которым может столкнуться лимфоцит.
После созревания эти клетки попадают в лимфатическую систему и начинают искать свой специфический антиген (на микроорганизме или аномальной клетке).
Как только специфический антиген найден, В-клеточный рецептор связывается с антигеном. Затем Т-хелпер или интерлейкин (химический мессенджер) связывается с комплексом.
Он действует в качестве костимулятора, активируя В-клетку и заставляя быстро делиться, производя армию из многих тысяч клонов, идентичных B-лимфоцитов.
В-клетки образуют клоны идентичных плазматических клеток, каждая из которых становится фабрикой по производству антител, вырабатывая антитело против специфического антигена.
Антитело имеет форму Y, где верхняя часть Y представляет собой вариабельную область, которая будет связывать антиген. Антитело работает как «самонаводящаяся головка» для идентификации и уничтожения клеток с помощью антигена.
Некоторые из В-клеток становятся клетками памяти. Теперь, если в будущем организму будет встречаться тот же самый антиген, иммунный ответ будет стремительным, и антитела начнут вырабатываться сразу после контакта.
Как только антитело обнаруживает антиген, оно связывается с ним и может напрямую его уничтожить, блокируя передачу клеточных сигналов внутри антигенсодержащей клетки.
Подобным механизмом действия при лечении рака обладает трастузумаб, который убивает HER2-положительные клетки рака молочной железы и может призвать иммунные элементы, такие как макрофаги или NK-клетки. Последние убивают антигенсодержащие клетки с помощью реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC).
В-клетки также могут стимулировать путь комплемента, часть врожденного иммунного ответа, где белок-комплемент покрывает антигенсодержащую клетку и уничтожает ее.
К сожалению, раковые клетки находят способы избежать гибели от комплемента.
В клеточном иммунном ответе участвуют специализированные Т-лимфоциты, которые циркулируют в крови и лимфоидной ткани организма.
Чтобы Т-клетки могли обнаруживать и уничтожать микроорганизмы и аномальные клетки, идентифицированные как чужие (без МНС — главного комплекса гистосовместимости), они должны «знать врага в лицо», какой антиген он несет.
Профессиональные антигенпрезентирующие клетки (АРС) представляют собой дендритные клетки и макрофаги, которые содержат фрагмент антигена на клеточной поверхности.
Дендритная клетка переходит в близлежащий лимфатический узел, где она созревает, прежде чем сможет активировать Т-клетки. Смонтировав МНС вместе с антигеном, АРС связывается с Т-лимфоцитом и активирует его. Это приводит к быстрой пролиферации уже подготовленных Т-клеток, которые могут распознавать антиген.
Активированные клетки представляют собой цитотоксические Т-лимфоциты, которые могут уничтожать вторгающиеся микроорганизмы или аномальные опухолевые клетки с помощью антигена, Т-хелперов и клеток памяти. Последние запускают иммунный ответ, когда подвергаются воздействию того же антигена.
Костимулирующая молекула помогает значительно ускорить расширение популяции цитотоксических Т-клеток. B-клетки также стимулируются для образования антител.
APC секретирует химический мессенджер IL-1 и отображает фрагменты антигена вместе с молекулами MHC, чтобы привлечь к борьбе больше вспомогательных Т-лимфоцитов.
Хелперные Т-клетки отвечают на IL-1 и секретируют больше интерлейкина, в том числе IL-2, который усиливает продукцию цитотоксических Т-клеток. Более того, Т-хелперы активируют выработку неспецифических элементов, таких как NK и макрофаги, чтобы помочь в уничтожении антиген-несущих захватчиков или аномальных клеток.
Это очень мощный защитный ответ, который нуждается в четкой регуляции для предотвращения случайного повреждения нормальных тканей, как происходит при аутоиммунных заболеваниях (например, волчанке).
Для этого существуют особые регуляторные Т-клетки, которые используют иммунные контрольные точки для подавления иммунного ответа.
К сожалению, раковые клетки приобрели способность кооптировать иммунные контрольные точки организма, чтобы отключить активацию цитотоксических Т-клеток, так что опухоль не обнаруживается и продолжает свободно распространяться.
Важнейшими кооптированными иммунными контрольными точками являются:
• CTLA-4, который контролирует активацию цитотоксических Т-клеток.
• Рецептор PD-1 и его лиганд PD-L1 (связывается с PD-1), который модулирует и отключает иммунную активность в периферических тканях для предотвращения повреждения собственных клеток организма.
Многие опухоли, такие, как меланома, могут экспрессировать рецепторы CTLA-4 (CD152) и подавлять иммунный ответ, так что раковые клетки становятся «невидимыми» и полностью выходят из-под иммунного контроля.
Если блокировать рецептор CTLA-4, активация цитотоксических Т-клеток продолжится, и раковые клетки погибнут под влиянием собственных иммунных клеток пациента.
Некоторые опухоли продуцируют лиганды PD-L1 и PD-L2, которые связываются с рецептором PD-1 на цитотоксических Т-лимфоцитах, что снижает или выключает активность последних, а также предотвращает дальнейшую активацию цитотоксических Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли. Это приводит к тому, что раковые клетки снова становятся невидимыми для иммунной системы.
Новые таргетные препараты для лечения рака, ингибиторы иммунных контрольных точек CTLA-4 и PD-1 / PD-L1 восстанавливают иммунный контроль и реактивируют Т-лимфоциты.
Функция ингибиторов иммунных контрольных точек не в том, чтобы уничтожать раковые клетки, а в том, чтобы разблокировать цитотоксические Т-лимфоциты, взятые под контроль раковыми клетками. Это позволяет включить иммунную систему.
У некоторых пациентов ответ на иммунотерапию просто поразительный — препараты вызывают явную регрессию опухоли, а продолжительность действия исчисляется годами.
К сожалению, это преимущество достигается не у всех пациентов, в настоящее время ведутся исследования по выявлению таких факторов, как высокий уровень PD-L1 или PD-L2, которые предсказывают ответ на ингибиторы иммунной контрольной точки.
Сегодня используется шесть одобренных таргетных препаратов из этой группы.
Моноклональные антитела для таргетной терапии рака
Моноклональные антитела (mAb) включены в этот раздел иммунологически нацеленных таргетных агентов, так как их механизм связан с иммунной системой.
Антитело представляет собой вырабатываемый В-клетками Y-образный белок, который содержит рецептор, распознающий специфический антиген. Он синтезируется после того, как его антиген был обнаружен и представлен АРС, и будет связывать только этот антиген.
Связывание активирует комплемент и рекрутирует иммунные клетки для разрушения и удаления несущей антиген клетки. Эта реакция представляет собой эффективный инструмент для лечения рака, поэтому сегодня ведущие фармацевтические компании продолжают разрабатывать и внедрять в производство все новые mAb.
Моноклональное антитело представляет собой клон антител к конкретному антигену, получаемый в лаборатории с помощью гибридизации ДНК.
При введении пациенту со специфическим антигеном рака (например, HER-2 при опухолях молочной железы) mAb вмешивается в передачу сигналов клетки снаружи клетки, идущих к ядру клетки, и останавливает деление раковой клетки.
Моноклональные антитела могут убивать рак посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности, вводя в клетку белки или ферменты для ее разрушения. Кроме того, mAb призывает иммунные элементы — NK-клетки, макрофаги и моноциты.
Комплемент-зависимая цитотоксичность также может убивать несущую антиген раковую клетку, поскольку связывание антиген-антитело активирует каскад комплемента.
Затем комплемент покрывает клетку и разрушает ее.
Моноклональное антитело может быть «голым», без прикрепленного вооружения — например, трастузумаб, или же может быть конъюгированым с клеточным ядом или радионуклеотидом — например, ибритумомаб тиуксетан (Zevalin).
Новые версии генно-инженерных моноклональных антител могут представлять собой комбинацию двух антител, одно из которых вовлекает или переносит цитотоксическую Т-клетку непосредственно в антигенсодержащую раковую клетку.
Примером таких препаратов является блинатумомаб (Blincyto), представляющий собой биспецифичный CD-19-направленный CD3-T-клеточный захватчик.
Один mAb идентифицирует и присоединяется к CD-19, антигену белка злокачественного лимфоцита, а второй связывается с CD3, который служит рецептором на Т-клетке.
Препараты-ингибиторы EGFR и ингибиторы ангиогенеза, которые мешают проникновению молекулярных сигналов в клетку, слишком велики для перорального введения, поэтому они доставляются в клетку моноклональными антителами.
Многие лимфомы определяют по тому, какой белок CD (кластер дифференцировки) является злокачественным — например, CD20 — и производители создают mAb против этого белка.
Другой мишенью для иммунной таргетной терапии является альфа-рецептор фактора роста тромбоцитов, рецептор PDGF на клетках мезенхимального происхождения, составляющих соединительную ткань.
Передача клеточных сигналов PDGF помогает различным клеткам расти, перемещаться (хемотаксис) и дифференцироваться (стволовые клетки).
При обнаружении на раковых клетках, таких, как клетки саркомы мягких тканей, рецептор PDGF стимулирует непрерывное деление, метастазирование и поддержание благоприятного микроокружения опухоли.
Иммунная эффекторная клеточная терапия — недавно разработанная иммунотерапия, при которой у пациента удаляются Т-клетки для генетического изменения их рецепторов.
Благодаря модификации Т-лимфоциты пациента могут:
• Активно искать специфический антиген опухоли
• Стимулировать иммунный ответ против раковых клеток с этим антигеном
• Размножаться в организме, будучи живым препаратом, который продолжает атаковать опухолевые клетки долгое время после реинфузии в организм пациента.
Этот метод лечения называется Т-клеточной терапией химерным антигенным рецептором (CAR-T), и представляет собой наиболее перспективное направление иммунотерапии рака.
В настоящее время доступны два препарата для CAR-T клеточной терапии, которые предлагают действительно персонализированную помощь при раке.
Генетическую модификацию также используют при создании локально активного вируса герпеса для непосредственного заражения и уничтожения клеток меланомы, а также для стимуляции иммунного ответа против клеток меланомы.
Примером таких таргетных препаратов является талимоген лахерпарепвек (Imlygic).
После инъекции в кожные поражения вирус герпеса размножается, в результате чего раковая клетка разрывается и умирает. Препарат также стимулирует собственную иммунную систему атаковать клетки меланомы благодаря высвобождению чужеродных веществ.
Иммуномодулирующие препараты талидомид, леналидомид и помалидомид обладают антиангиогенными свойствами, нарушают выработку цитокинов (химические мессенджеры), регулируют костимуляторы Т-клеток для активации цитотоксических Т-клеток и вспомогательных клеток (Т-хелперов), повышают активность NK.
В идеале, для целенаправленной стимуляции иммунной системы нужно создавать вакцины, чтобы раковые клетки были идентифицированы и уничтожены до того, как опухоль сможет сформироваться и вырасти.
Вакцины были разработаны для профилактики рака шейки матки, связанного с ВПЧ, и гепатом, связанных с вирусом гепатита В, но это далеко от конечной цели исследований.
Sipuleucel-T (Provenge) является аутологичной клеточной вакциной для лечения рака предстательной железы. Она успешно используется в уроонкологической практике.
Вакцина сочетает антиген рака предстательной железы с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором вместе с дендритными клетками пациента для активации иммунного ответа против клеток рака после повторного введения.
Как разобраться в названиях моноклональных антител?
Существует специальная номенклатура для моноклональных антител, отражающая, сколько человеческого белка содержится в mAb — об этом сообщается в конце названия, за которым следует -маб (-mab). Информация о количестве мышиного белка в препарате важна с клинической точки зрения, поскольку связана с гиперчувствительностью.
Чем больше мышиного белка в антителах, чем выше вероятность возникновения реакции гиперчувствительности, от незначительной сыпи или повышения температуры до тяжелых реакций, в том числе угрожающего жизни анафилактического шока.
Моноклональные антитела могут быть:
• Мышиные: 100% белка мыши, оканчивающиеся на -момаб (-momab).
• Химерные: белок мыши и человека, с окончаниями на -ксимаб (-ximab).
• Гуманизированные: в основном белок человека, на -зумаб (-zumab).
• Человеческие: 100% белка человека, на -мумаб (-mumab).
При использовании человеческих mAb риск развития реакций гиперчувствительности минимальный, но реакции этого типа могут иметь место.
Всякий раз при введении пациенту моноклональных антител медицинский персонал должен быть готов к возникновению осложнений и неукоснительно соблюдать инструкции.
Кроме того, у каждой группы препаратов имеются общие побочные эффекты, с которыми специалисты должны быть знакомы, предвидеть, знать стратегии вмешательства и то, как научить пациента и семью заботиться о себе.
Об этом мы расскажем ниже, а сейчас немного о цене терапии.
В последние годы были одобрены биоаналоги для бевацизумаба и трастузумаба.
Биоподобный (биоаналогичный) препарат — это биологический продукт, который очень похож на другой одобренный биологический продукт, без каких-либо клинически значимых различий. Он подвергается тщательному изучению производителем.
Однако биоаналоги не являются взаимозаменяемыми. Есть надежда, что биоаналоги будут стимулировать конкуренцию, помогут снизить стоимость лекарств и затраты на лечение. На сегодняшний день цена терапии биоаналогами может быть в несколько раз ниже по сравнению с оригинальными таргетными препаратами.
Показания и побочные эффекты препаратов для иммунотерапии
Иммунологические таргетные агенты, включая моноклональные антитела, перечислены в этом разделе вместе с их мишенями, показаниями и общими побочными эффектами.
Ингибиторы ангиогенеза
Побочные эффекты ингибиторов ангиогенеза:
• Гипертония
• Протеинурия
• Кровотечения
• Нарушение заживления ран
• Эмбриофетальная токсичность.
Бевацизумаб (Avastin)
VEGF; метастатический колоректальный рак, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого с карбоплатином / паклитакселом, рецидивирующий рак яичников, метастатический почечно-клеточный рак, рак шейки матки, рецидивирующая глиобластома.
Бевацизумаб-awwb (Mvasi)
Биоподобный, но не взаимозаменяемый с авастином (бевацизумаб) препарат.
Препарат нацелен на VEGF; метастатический колоректальный рак, неплоскоклеточный НМРЛ с карбоплатином и паклитакселом, метастатический почечно-клеточный рак, рецидивирующий рак яичников, рак шейки матки, рецидивирующая глиобластома.
Рамуцирумаб (Cyramza)
VEGFR-2; рак желудка и желудочно-пищеводного соединения, метастатический немелкоклеточный рак легкого, метастатический колоректальный рак.
Аутологичные клеточные вакцины
Sipuleucel-T (Provenge)
Препарат представляет собой комбинированный антиген рака предстательной железы (PAP) + GM-CSF + дендритные клетки пациента для стимуляции иммунного ответа.
Мишенью препарата является антиген рака простаты; показан при раке предстательной железы, в том числе бессимптомном или с минимальными симптомами, метастатическом, устойчивом к кастрации.
Предупреждения: препарат только для аутологичного использования; возможна острая инфузионная реакция; сочетание с химиотерапией и иммунодепрессантами не изучалось.
Вакцина обычно не проверяется на трансмиссивные заболевания.
Биспецифические антитела против CD19 и CD3
Блинатумомаб (Blincyto)
Мишенью является белок CD19 на лимфоцитах. CD-19-CD3-биспецифические антитела связывают цитотоксические Т-клетки и антиген раковых клеток. Среди основных показаний к применению препарата Ph-положительный рефрактерный B-клеточный ОЛЛ.
Предупреждения: Инфекции, снижение способности управлять и пользоваться машинами, панкреатит, риск серьезных реакций у детей при использовании спиртосодержащего растворителя; потенциально опасный для жизни синдром высвобождения цитокинов, неврологическая токсичность.
Моноклональные антитела против CD20
Препараты направлены против белка CD20 на поверхности В-лимфоцитов, который участвует в пролиферации раковых клеток.
Общие побочные эффекты:
• Инфекции
• Инфузионные реакции
• Синдром лизиса опухоли
• ЭФТ.
Нельзя назначать таргетные препараты этой группы с живыми вирусными вакцинами.
Ибритумомаб тиуксетан (Zevalin)
CD20; низкодифференцированная или фолликулярная неходжкинская лимфома.
Обинутузумаб (Gazyvz)
CD20; фолликулярная лимфома, хронический лимфолейкоз.
Офатумумаб (Arzerra)
CD20; хронический лимфолейкоз.
Ритуксимаб (Rituxan)
CD20-положительная низкодифференцированная или фолликулярная неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит.
Ритуксимаб и гиалуронидаза человека (Rituxan Hycela)
CD20-положительная фолликулярная неходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома и хронический лимфолейкоз.
Моноклональные антитела против CD22
Инотузумаб озогамицин (Besponsa)
CD22; рецидивирующий / рефрактерный B-клеточный острый лимфолейкоз.
Предупреждения: гепатотоксичность, высокая частота нерецидивной смертности, миелосупрессия, инфузионные реакции, удлинение интервала QT, высокая ЭФТ.
Моноклональные антитела против CD30
Брентуксимаб ведотин (Adcetris)
CD30; лимфома Ходжкина (консолидация после процедуры ауто-HSCT или высокий риск рецидива); системная или кожная анапластическая крупноклеточная лимфома.
Предупреждения: возможно инфицирование полиомавирусом, приводящее к прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, периферическая нейропатия, анафилаксия и тяжелые инфузионные реакции, гематологическая токсичность, тяжелые инфекции и оппортунистические инфекции, синдром лизиса опухоли.
Для препарата характерна гепатотоксичность и легочная токсичность, серьезные дерматологические реакции, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, выраженная эмбриофетальная токсичность.
Моноклональные антитела против CD33
Гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)
CD33; вновь диагностированный CD33-положительный острый миелолейкозы у взрослых или лечение рецидивов CD33+ ОМЛ у взрослых и детей.
Предупреждения: гепатотоксичность, инфузионные реакции, кровоизлияние (тяжелое и потенциально смертельное), выраженная эмбриофетальная токсичность.
Моноклональные антитела против CD38
Даратумумаб (Darzalex)
CD38; назначается для лечения множественной миеломы.
Предупреждения: инфузионные реакции, изменение результатов лабораторных исследований на антитела, нейтропения, тромбоцитопения.
Моноклональные антитела против CD52
Алемтузумаб (Campath)
Белок CD52 на В-клетках хронического лимфобластного лейкоза.
Предупреждения: гематологическая токсичность, которая может быть смертельной, инфузионные реакции, тяжелые инфекции, включая оппортунистические инфекции.
Пациент должен получить профилактику пневмоцистной пневмонии перед лечением. Запрещено вводить живые вакцины во время приема или сразу после него.
Ингибиторы EGFR, включая HER1 (EGFR1) и HER2 (EGFR2)
Характерные побочные эффекты:
• Кожная токсичность
• Инфузионные реакции
• Истощение запасов магния
• Диарея
• ЭФТ.
Адо-трастузумаба эмтанзин (Kadcyla)
HER2 (EGFR2); метастатический HER2-положительный рак молочной железы.
Цетуксимаб (Erbitux)
EGFR1; метастатический колоректальный рак, плоскоклеточный рак головы и шеи.
Нецитумумаб (Portrazza)
EGFR1; плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого с гемцитабином и цисплатином.
Панитумумаб (Vectibix)
EGFR1; метастатический колоректальный рак с геном RAS дикого типа.
Пертузумаб (Perjeta)
HER2 (EGFR2); HER2-положительный рак молочной железы (неоадъювантная терапия).
Трастузумаб (Herceptin)
HER2; метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER-2, метастатический рак желудка или аденокарцинома желудочно-пищеводного соединения.
Трастузумаб-dkst (Ogivri)
Биоподобный препарат Herceptin, воздействующий на HER2. Назначается для лечения метастатического HER-2-положительного рака молочной железы или рака желудка.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Иммуноопосредованные побочные эффекты группы включают гепатит, колит, эндокринопатии, неврологические синдромы, ЭФТ.
Атезолизумаб (Tecentriq)
Мишень PD-L1; местно-распространенный / метастатический уротелиальный рак, метастатический немелкоклеточный рак легкого.
Авелумаб (Bavencio)
PD-L1; местно-распространенный / метастатический уротелиальный рак или метастатическая карцинома Меркеля.
Дурвалумаб (Imfinzi)
PD-L1; местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак.
Ипилимумаб (Yervoy)
CTLA4; адъювантная терапия меланомы, метастатическая меланома.
Ниволумаб (Opdivo)
Рецептор запрограммированной смерти-1. Таргетный препарат для лечения метастатического НМРЛ, меланомы (монотерапия или в сочетании с ипилимумабом), почечно-клеточного рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, уротелиальный рак, колоректального рака, печеночноклеточного рака, классической лимфомы Ходжкина.
Пембролизумаб (Keytruda)
PD-1; неоперабельная или метастатическая меланома; метастатический НМРЛ, плоскоклеточный рак головы и шеи, уротелиальный рак и рак желудка; классическая лимфома Ходжкина солидные опухоли с dMMT / MSH-1.
Таргетные препараты для CAR-T клеточной терапии
Для данной группы характерны тяжелые реакции гиперчувствительности, неврологическая токсичность, тяжелые инфекции, длительные цитопении, гипогаммаглобулинемии, развитие вторичных злокачественных опухолей. На протяжении лечения и 8 недель после курса запрещается водить машину и выполнять работу, требующую реакции.
Аксикабтаген силолейсел (Yescarta)
Т-клеточная терапия химерным рецептором; CD19-направленная генетически модифицированная аутологичная Т-клеточная иммунотерапия, селективно активирующая иммунные клетки пациента против опухоли. Назначается при рефрактерной или рецидивирующей В-крупноклеточной лимфоме у взрослых.
Тисагенлеклейсел (Kymriah)
CAR-T клеточная терапия; В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, устойчивый к стандартным методам лечения.
Иммуномодуляторы
Общие побочные эффекты: подтвержденная эмбриофетальная токсичность (вызывают гибель эмбриона / плода или тяжелые врожденные пороки развития), гематологическая токсичность, гепатотоксичность, реакции гиперчувствительности и венозный тромбоз.
Леналидомид (Revlimid)
Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток. Среди показаний множественная миелома в сочетании с дексаметазоном; трансфузионно-зависимая анемия при МДС из-за делеции 5q; рецидив мантийноклеточной лимфомы, поддерживающая терапия у пациентов с множественной миеломой после аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Помалидомид (Pomalyst)
Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток; лечение рецидивов множественной миеломы вместе с дексаметазоном.
Талидомид (Thalomid)
Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток; вновь поставленный диагноз множественной миеломы в сочетании с дексаметазоном, другие состояния.
Онколитическая вирусная терапия
Талимоген лахерпарепвек (T-vec)
Генетически модифицированная онколитическая вирусная терапия.
Антигены опухоли могут быть фрагментированы и нагружены на дендритные АРС, которые затем стимулируют Т-клетки для уничтожения антигенсодержащих клеток опухоли в других частях тела; препарат стимулирует местные и системные иммунные реакции.
Показанием является местное лечение неоперабельных, кожных, подкожных и узловых поражений меланомой, которые рецидивировали после хирургической операции.
Предупреждения: Случайный контакт с препаратом может привести к передаче герпетической инфекции; препарат часто вызывает герпетическую сыпь в месте инъекции; иммуноопосредованные события, плазмоцитому в месте инъекции и нарушение дыхания.
Антитела против PDGF-α
Оларатумумаб (Lartruvo)
Мишенью препарата является тромбоцитарный фактор роста рецептор альфа; применяется для лечения саркомы мягких тканей в сочетании с доксорубицином.
Предупреждения: оларатумумаб может вызывать нейропатию, скелетно-мышечные и головные боли, инфузионные реакции, характерна эмбриофетальная токсичность.
Заключение
Все таргетные препараты для лечения рака в пределах группы имеют общие мишени и схожие механизм, поэтому побочные эффекты в определенной мере предсказуемые.
Понимая общий механизм, мы можем предсказать возможные осложнения.
Кроме того, не все осложнения терапии равнозначны. Например, диарея при лечении ингибитором EGFR эрлотинибом отличается от диареи, вызванной ингибитором PD-1 ниволумабом, которая может быть симптомом аутоиммунного колита.
Рекомендации для каждого препарата должны основываться на фактических результатах, однако данное направление все еще находится на стадии становления.
Поскольку таргетная терапия рака активно развивается, в мире разрабатываются новые рекомендации по клинической практике. Европейское общество медицинской онкологии, Американское общество клинической онкологии и Национальная комплексная онкологическая сеть США — ваши лучшие источники информации.
Видео: осложнения таргетной терапии
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик